利什曼病介绍

• 疾病性质：与贫困相关、通过媒介传播的被忽视热带病
• 病原体：20多种利什曼原虫
• 传播媒介：31种白蛉属和47种罗蛉属沙蝇
• 临床类型：内脏利什曼病（VL）、皮肤利什曼病、黏膜皮肤利什曼病
• 分类依据：根据人类感染源，分为动物源性和人源性病

指南目标

• 为东非和东南亚成员国提供VL及其并发症和PKDL管理的循证治疗建议

指南范围

• 因地域新临床试验结果，仅针对东非和东南亚地区
• 2022年，东非黑热病（VL）和皮肤黏膜利什曼病（PKDL）新临床试验结果公布
• 2022年，米替福新治疗PKDL出现眼部不良事件，WHO建议成立多学科技术咨询小组
• 2023年，WHO确认眼部不良事件与米替福新可能存在因果关系
• 2022年，东南亚黑热病区域技术咨询组关注印度次大陆VL复发问题
• WHO指南指导小组确定PICO问题和重要结局

目标读者

• 国家利什曼病控制项目管理者、卫生部政策制定者、国家药物监管机构等多类人员

指导原则

• 遵循世卫组织健康目标和人权宣言
• 助力可持续发展目标等
• 基于公共卫生方法扩大患者管理
• 加强卫生系统，综合检测和管理病例
• 因地制宜实施建议
• 考虑人权和公平性，尊重临床伦理原则

指南制定

指南制定参与者

• WHO指南指导小组：由全球被忽视热带病规划、法规和预认证司、热带病研究和培训特别规划等部门人员组成
• GDG：20名专家协助确定PICO问题、评估证据、制定和审核指南
• 外部审查小组：审查指南草案，意见被纳入最终文件
• 系统评价团队：开展系统评价，采用GRADE方法评估证据确定性
• 参加会议的外部专家：包括方法学家、主题专家等
• 定性证据综合：开展混合方法研究获取相关证据
• GDG决策：采用GRADE方法，通过讨论和投票达成共识
• 证据评估和推荐强度解读：优先使用随机对照试验证据，制定推荐意见表

以往推荐意见

• 包含在利什曼病控制专家委员会报告中，列出VL和PKDL治疗方案优先级

指南新内容

• 更新米替福新安全性，提出风险缓解措施
• 增加东非和东南亚PKDL新治疗方案，以及东非原发性VL替代治疗方案
• 解决东南亚VL复发问题

其他形式利什曼病及其他流行地区管理

• 2022年已发布东非和东南亚HIV合并VL患者治疗指南，以及美洲利什曼病治疗指南
• 2010年WHO专家委员会报告对其他临床形式和流行病学区域仍有效

背景

东非黑热病

• 流行情况：东非受影响最严重，由杜氏利什曼原虫感染引起，为人类学疾病，存在动物宿主迹象
• 生态环境：北部草原以塞伊阿拉伯树胶树和埃及假虎刺树为主，主要传播媒介为东方白蛉；南部草原和森林以马尔蒂尼白蛉和塞利亚白蛉为主
• 高危人群和危险因素：贫困人群、HIV和其他合并症患者、营养不良者等为高危人群；户外活动、接触特定树木或白蚁丘等增加感染风险
• 疫情爆发：以东方白蛉为传播媒介地区疫情爆发频繁，人口流动和气候变化影响流行病学
• 动物传播：存在零星森林动物源性VL传播，犬感染杜氏利什曼原虫情况存在，但在传播周期中重要性不确定

东南亚黑热病复发

• 治疗目标：治愈患者，降低复发、PKDL风险，减少传播，防止寄生虫耐药
• 治愈标准：治疗结束或治疗后2 - 4周内无发热、脾脏缩小、体重增加等为初步治愈；6个月无临床复发为最终治愈
• 复发情况：不同国家复发情况不同，印度、尼泊尔、孟加拉国等均有相关研究报道；复发危险因素包括男性、年龄、脾脏大小、症状持续时间等

PKDL

• 流行特征：主要发生在杜氏利什曼原虫流行区，东南亚病例占比高；可在婴儿利什曼原虫流行区零星发生；由免疫触发，出现时间因地区而异
• 临床特征：以皮疹为特征，可累及黏膜和眼部；不直接危及生命，但可严重毁容；危险因素包括VL治疗用药剂量不足、营养不良、HIV感染等
• 重要性：临床方面影响患者生活，可造成污名化；流行病学方面患者在传播中起重要作用

东非PKDL

• 流行情况：苏丹和南苏丹负担最重，埃塞俄比亚、肯尼亚和乌干达较少；早期锑剂治疗后PKDL率高，联合治疗后降低
• 临床表现：多数患者在VL治疗后6个月内出现，部分可与VL同时出现或无VL病史；根据病变严重程度分为三级
• 治疗情况：多数病例1年内自愈，仅严重、毁容、病变持续6个月以上、合并前葡萄膜炎和儿童口腔病变影响进食者接受治疗；战略框架建议治疗所有病例

印度次大陆PKDL

• 流行情况：高达17%的VL治愈患者可发展为PKDL，可发生于任何年龄，很少自愈
• 临床表现：孟加拉国患者多为黄斑病变，印度患者多为多形性病变
• 治疗情况：作为慢性病例治疗，无标准分级系统，皮肤恢复正常但再色素沉着不是治愈指标

治疗建议

东非地区VL治疗

• 推荐方案：帕罗霉素 + 米替福新优于SSG + 帕罗霉素；SSG + 帕罗霉素优于SSG单药；无法用前两者，推荐脂质体两性霉素B（LAmB）
• 排除标准：巴龙霉素加米替福新试验的排除条件及其他排除情况
• 备注：米替福新剂量及禁忌；考虑避孕的可获得性和可接受性；支持性治疗的重要性
• 实施考虑：详见第5.1节
• 建议依据：以前斯锑黑克加巴龙霉素治疗的疗效和问题；近期巴龙霉素加米替福新组合的治疗成效；系统评价研究结果；非患者利益相关者研究结果
• 有效性和安全性数据总结：试验对比结果；系统评价结果
• 背景因素总结：可接受性和可行性；资源使用；公平性；关键研究差距；非患者利益相关者观点；资源需求；可接受性和可行性
• 适用人群：治疗失败或复发患者；孕妇和哺乳期妇女；重症患者；有特定疾病患者；其他禁忌情况患者；严重急性营养不良儿童；低BMI成年人
• 适用人群建议依据：临床经验和观察性研究；不同剂量LAmB治疗效果；治疗孕妇的相关情况；当地治疗方案
• 适用人群背景因素总结：利益相关者观点；治疗时长优势；公平性优势；试验数据和经验证据

东南亚地区VL复发治疗

• 推荐方案：不建议单剂量LAmB；可用联合用药；不可用联合方案，增加LAmB剂量
• 备注：复发患者需寄生虫学诊断；选药考虑可用性、可行性和成本；米替福新按异速剂量给药
• 实施考虑：详见第5.1节
• 复发诊断说明：需寄生虫学确诊，现有血清学检测有局限；未来定量PCR技术可能更特异，但需标准化和评估
• 建议依据：系统评价研究情况；各地区治疗复发数据；单剂LAmB和组合方案治疗效果

东非地区PKDL治疗

• 推荐方案：帕罗霉素 + 米替福新优于LAmB + 米替福新
• 备注：PKDL患者应尽可能治疗；患者咨询注意事项；米替福新禁忌和避孕考虑；儿童和严重营养不良患者方案选择；患者教育的重要性
• 实施考虑：详见第5.1节
• 建议依据：系统评价研究情况；单RCT研究结果；巴龙霉素加米替福新方案优势
• 有效性和安全性数据总结：与LAmB加米替福新组合对比情况；无死亡报告
• 可接受性：米替福新方案的不同接受情况；医护人员和患者的偏好
• 可行性：巴龙霉素加米替福新方案的优势；LAmB安全给药要求；米替福新方案眼部监测挑战
• 资源使用：缺乏成本效益和成本核算研究；巴龙霉素加米替福新可能节省资源
• 公平性：两个方案对育龄女性的风险；特定人群的不利情况；贫困人群的获取障碍
• 实施考虑：LAmB试验剂量和全剂量给药；排除眼部疾病患者和风险缓解；定期眼部检查；患者症状识别教育
• 关键研究差距：未纳入特定年龄段儿童；未考虑合并症；未考虑怀孕情况；缺乏患者观点数据

东南亚地区PKDL治疗

治疗方案推荐

• LAmB优于米替福新：总剂量30mg/kg，分6剂，每周两次，每次5mg/kg，静脉注射3周；而非2 - 11岁儿童2.5mg/kg或成人100mg/天，口服12周，分剂量服用；有条件推荐，低确定性证据
• LAmB联合米替福新或LAmB单药治疗：LAmB总剂量20mg/kg，分别于第1、4、8、11和15天静脉注射；联合米替福新（按体表面积计算剂量，每日两次口服21天）或LAmB单药治疗；有条件推荐，极低确定性证据
• LAmB联合米替福新优于米替福新单药治疗：LAmB总剂量15mg/kg，分别于第1、8和15天静脉注射；联合米替福新（首次LAmB给药后口服100mg/天，持续至45天）；而非米替福新单药100mg/天，口服90天；有条件推荐，极低确定性证据

方案选择考虑因素

• 国家背景：卫生系统架构；卫生人力密度；实验室能力；监测和报告途径；转诊网络；妊娠试验可用性；避孕建议；物流和供应链；药物警戒和抗菌计划
• 特殊患者群体：儿童（考虑非米替福新方案或短疗程米替福新方案）；严重营养不良患者（首选短疗程方案）；育龄妇女（米替福新有致畸性，治疗期间及治疗后需避孕）
• 药物副作用：LAmB（常见低钾血症，需监测血钾和肾功能）；米替福新（常见胃肠道和眼部副作用，需进行眼部监测和妊娠试验）
• 患者依从性：长疗程方案可能导致患者依从性降低；治疗期间皮损改善可能影响患者依从性

实施考虑

• 参考5.1节详细内容

关键研究差距

• LAmB与米替福新对比：未报告全因死亡率、治疗依从性、治疗退出率、医护人员工作量或患者满意度；未纳入合并症患者；排除孕妇和哺乳期妇女；缺乏患者对治疗方案的看法
• LAmB联合米替福新与LAmB单药对比：未报告医护人员工作量和患者满意度；未报告合并严重疾病患者；未纳入7岁以下儿童；缺乏避孕措施可用性和可接受性数据；缺乏医护人员对米替福新致畸作用的认识；缺乏米替福新21天疗程眼部事件风险的准确估计
• LAmB联合米替福新与米替福新单药对比：排除合并严重疾病患者和孕妇、哺乳期妇女；未报告治疗依从性、医护人员工作量或患者满意度；未纳入9岁以下儿童；缺乏米替福新45天和90天疗程眼部事件风险的准确估计

5. 抗利什曼药物及实施考虑

5.1实施考虑

• 两性霉素B脂质体：副作用（常见输液反应和低钾血症，偶见肾毒性和血小板减少症）；高剂量安全性（高剂量使用时需监测血钾和肾功能，避免横纹肌溶解症）
• 米替福新：副作用（常见胃肠道和全身症状，罕见但严重的反应包括超敏反应和眼部毒性）；妊娠风险（有致畸性，育龄妇女治疗期间和治疗后需避孕）；儿童用药（儿童药代动力学与成人不同，需采用按体表面积计算的剂量）
• 五价锑剂：给药途径（肌肉注射或静脉注射）；副作用（常见心电图改变和胰腺酶升高，严重副作用包括心脏毒性和猝死）
• 巴龙霉素：给药途径（肌肉注射）；副作用（常见注射部位疼痛，可逆性耳毒性和肾毒性罕见）

5.2优质药物可及性

• 供应问题：生产能力（多数药物由少数生产商生产，易导致库存中断）；质量控制（次标准药物可能导致严重毒性和死亡）；库存管理（次优库存规划和复杂采购程序导致供应短缺）；注册和进口（部分国家缺乏药物注册和进口要求，影响药物获取）
• 可负担性问题：价格（药物相对昂贵，除LAmB外，缺乏药物捐赠计划）；成本（注册成本是许多国家的额外阻碍）
• 改善措施：建立应急储备（缓解药物短缺问题）；促进联合采购（通过区域合作降低采购成本）；加强质量控制（要求制造商进行严格质量保证）；加强监测（监测药物可及性、定价、注册和全球需求）

药物警戒

• 监测范围：副作用、不良反应和药物相互作用；不合格和假冒药品问题；耐药性发展
• 不良事件处理：区分不良事件和药物不良反应；确定严重程度并分级；调查是否由产品或其他因素引起；立即调查和快速报告严重不良事件
• 系统改进：多疾病方法改进流行国家的药物警戒系统；加强事件报告项目；建立多学科国家药物警戒中心并加强数据分析能力；采用药物流行病学方法评估药物有效性和安全性
• 国家药物监测：各国建立国家药物警戒中心记录不良反应；数据纳入世卫组织全球数据库VigiBase

患者随访与监测评估指标

• 随访重要性：与疾病控制和消除相关；东南亚地区随访3年以发现PKDL
• PKDL随访终点：东非12个月时III级患者病变100%消退；东南亚12个月时完全治愈，24个月可继续随访剩余患者
• 监测评估目标：收集、处理、分析和报告信息；验证活动实施情况；提供反馈改进规划；记录策略是否达到预期结果
• 监测内容：跟踪项目绩效；指标包括投入、过程、产出和结果
• 评估内容：定期评估项目影响和有效性；提供可靠信息
• 加强监测：确定和记录利什曼病死亡率；实现全球消除目标刺激国家加强监测

抗菌药物耐药性预防

• 耐药因素：低疗效方案、剂量或疗程不足；不规则治疗、使用不合格药品；治疗结果监测不佳、缺乏寄生虫耐药生物标志物；缺乏国家耐药监测计划
• 研究案例：东南亚HIV阴性患者治疗锑剂疗效低的因素
• 预防措施：多药治疗降低耐药寄生虫选择概率；监测治愈率，评估治疗疗效和临床结果；实验室耐药监测纳入国家抗菌耐药计划；加强优质利什曼病药物获取监测

国家指南

• 政策建议：国家利什曼病控制项目应包含相关建议；与利益相关者协商提高指南采纳和传播
• 患者治疗：扩大患者治疗和服务获取；改善诊断和管理以提高患者预后
• 医疗设施：配备诊断和药物，加强人力资源能力
• 管理方法：综合、多层次方法管理利什曼病；联合皮肤NTDs指南管理PKDL

项目协调

• 协调必要性：建立利什曼病、NTDs和媒介传播疾病控制项目的协同和协调；减少传播，解决资源不足地区的诊断和治疗挑战
• 协调领域：高流行地区筛查策略；提高医护人员意识和临床怀疑；患者随访、社会福利和激励措施；PKDL与麻风病项目交叉报告；识别和解决整合瓶颈
• 媒介控制：患者和密切接触者使用杀虫剂处理的蚊帐和个人防护；按国家协议实施媒介控制方法

研究

• 研究现状：指南基于有限证据，多为单临床试验、小样本试验或观察性研究
• 研究建议：聚焦基本病例管理研究；开展高质量、简单、随机、实用试验；共享数据进行个体病例荟萃分析；鼓励药物研发、特殊人群剂量优化和免疫学及疫苗研究
• 研究优先方向：VL和VL复发；PKDL；安全性；诊断和治愈测试；药物剂量；特殊人群；成本效益

发布、传播和评估

• 发布方式：发布在WHO网站，链接相关平台；通过国际合作伙伴网络传播；翻译成相关联合国官方语言；发表在同行评审期刊
• 地方适应：WHO国家办事处和卫生部支持地方适应；开发支持国家实施的工具
• 评估使用：评估指南使用情况；结果发布在WHO报告等

指南更新

• 持续关注：WHO指导小组持续关注研究进展和新证据
• 更新决策：可能在发布5年后更新；按正式程序协调更新

附件

• 附件1：WHO药品安全咨询委员会关于米替福新眼部不良事件风险最小化的建议
• 附件2：米替福新基于异速生长体重带的治疗方案
• 附件3：抗利什曼病药物的不良反应
• 附件4：关于东非和东南亚非免疫受损患者内脏和黑热病后皮肤利什曼病治疗的利益相关者观点的混合方法研究
• 附件5：东南亚LAmB治疗PKDL研究结果总结
• 附件6：东南亚米替福新治疗PKDL研究结果总结
• 附件7：东非和东南亚内脏利什曼病（VL）和黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）治疗的系统评价 - 方法
• 附件8：东非和东南亚内脏利什曼病（VL）和黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）治疗的系统评价 - 搜索策略、PRISMA流程图、排除研究

附录信息

患者与报告者信息

• 患者信息：姓名缩写/名称、患者 ID；性别、怀孕情况、末次月经日期、是否哺乳；体重、身高；出生日期、年龄或年龄组
• 报告者信息：职业；姓名；地址；电子邮件地址、电话

合并用药及其他信息

• 米替福新：品牌名、每日剂量、使用指征；治疗开始与停止日期；停药后疑似反应结果；是否重新开始治疗及相关情况
• 其他疑似及合并用药：产品名称、剂型、剂量、制造商、批次号、给药途径、指征、治疗开始与停止日期；药物处理措施及疑似反应结果

眼部不良事件及其他不良事件信息

• 眼部不良事件：反应发作时间；反应描述、视力测试；其他眼部反应及既往治疗情况
• 严重程度：是否严重及具体情况
• 因果关系评估：评估结果及理由
• 眼部不良事件治疗：是否治疗及专业咨询情况；药物治疗详情；其他治疗
• 其他不良事件：反应发作时间；疑似药物不良反应描述

事件结果

• 评估日期
• 治疗结果：恢复情况、是否有后遗症、是否死亡及死亡日期

病史及其他相关信息

• 疾病史：HIV、结核病、糖尿病、高血压、沙眼等情况
• 其他情况/相关信息

治疗前眼部检查详情

• 治疗前是否有眼部问题及问题类型
• 其他相关信息

风险最小化措施

• 患者随访情况：是否定期随访及频率；4 周时是否进行眼部检查；最后一次随访日期
• 患者及家属告知情况：是否被告知风险；是否被建议停药及报告；是否提供患者信息手册
• 患者转诊情况：是否转诊及日期
• 其他相关信息

附件信息

米替福新基于体重带的全量给药方案

• 不同体重范围对应的每日剂量

抗利什曼原虫药物不良反应

• 米替福新：胃肠道、肝胆、肾及泌尿系统、免疫等系统不良反应
• 巴龙霉素：皮肤、眼部、胃肠道、全身、肝胆等系统不良反应
• 脂质体两性霉素 B：皮肤、全身及输液相关、肝胆、胃肠道、血液、肾及泌尿系统等系统不良反应
• 两性霉素 B 脱氧胆酸盐：全身及输液相关、心肺、肝胆、胃肠道、血液、肾及泌尿系统、神经系统等不良反应
• SSG：全身及输液相关、心肺、肝胆、胃肠道、血液、神经系统等不良反应
• 葡甲胺锑酸盐：全身及输液相关、心肺、胃肠道、肾及泌尿系统等不良反应
• 喷他脒：全身、血液及淋巴系统、代谢及营养、神经系统、血管、心肺、胃肠道、肝胆、皮肤及皮下组织、肾及泌尿系统等不良反应

利益相关者对治疗的看法研究

• 研究设计：研究方法（问卷调查：Likert 量表问题、开放式问题；半结构化访谈：开放式问题）；数据分析（定量分析：描述性分析；定性分析：框架分析）；综合分析（合并分析）
• 参与者信息：地区（东南亚、东非）；特征（国家、职业、责任级别、组织类型、直接护理经验等）

治疗结果评估

• 死亡率：6 个月随访期内死亡率；被认为是关键结果的原因（临床因素、医疗服务因素、公共卫生因素）
• 初始治愈：定义；被认为是关键结果的原因（预后及风险分层、公共卫生视角、需要寄生虫学证据）
• 最终治愈：定义；被认为是关键结果的原因（患者角度、公共卫生视角、需要寄生虫学测试）
• 复发：定义；被认为是关键结果的原因（药物不足、医疗系统视角、需要寄生虫学确认）
• 不良事件：定义；被认为是关键结果的原因（药物毒性、不可逆性、医护人员警惕性、药物警戒）
• 未治愈：定义；被认为是关键结果的原因（医疗服务评估、患者影响、公共卫生视角）
• 耐药性：定义；被认为是关键结果的原因（药物有效性、寄生虫变化、监测需求）

PKDL in eastern Africa and South-East Asia

• 治疗后12个月随访内的死亡率：东非49%的非患者利益相关者认为重要，东南亚38%认为重要或不太重要；死亡率极为罕见，可能由并发 VL 疾病导致
• 初始治愈：东非59%的受访者认为至关重要，东南亚44%认为至关重要或重要；是监测的关键指标，但不应仅基于症状缓解判断
• 最终治愈：东非和东南亚分别有57%和53%的非患者利益相关者认为至关重要；不应仅基于治疗完成后的月数来判断，是规划和评估的重要工具
• 复发：东非和东南亚分别有56%和60%的参与者认为至关重要；提示寄生虫敏感性降低或治疗不彻底
• 不良事件：东非和东南亚分别有61%和71%的非患者利益相关者认为至关重要；PKDL 通常可自愈，药物不良事件可能改变获益 - 危害平衡
• 未治愈：东非和东南亚均有53%的非患者利益相关者认为至关重要；可能表明存在未诊断的潜在免疫抑制疾病，导致疾病传播
• 耐药性：东非和东南亚分别有58%和57%的非患者利益相关者认为至关重要；利什曼病治疗药物有限，需进行药物疗效测试

可接受性、可行性、资源使用和公平性

东非 VL

• 治疗方案：帕罗莫霉素加米尔托芬、米尔托芬单独使用、斯锑黑克加帕罗莫霉素
• 可接受性：一种口服且疗程短的联合用药更易接受，斯锑黑克有效性和副作用方面更重要
• 可行性：帕罗莫霉素加米尔托芬可行，但米尔托芬存在孕期筛查、饮食要求、患者依从性等问题
• 资源使用：可节省医疗系统成本，对患者有利
• 公平性：关注育龄女性，推荐治疗可增加医疗系统接纳能力，减轻护理人员负担

东南亚 VL 复发

• 治疗方案：LAmB 或 LAmB 联合帕罗莫霉素或米尔托芬
• 可接受性：更易接受 LAmB 或其联合用药，替代方案有风险，避免单剂高剂量 LAmB
• 可行性：LAmB 疗程短，联合用药耐药性低，但需冷链储存
• 资源使用：单剂 LAmB 剂量所需资源少
• 公平性：与当前治疗相当，除米尔托芬的性别不平等问题

东非 PKDL

• 治疗方案：帕罗莫霉素加米尔托芬或 LAmB 加米尔托芬
• 可接受性：不确定，米尔托芬副作用需关注，LAmB 联合方案副作用可能较少
• 可行性：帕罗莫霉素加米尔托芬可能更可行，LAmB 需冷链和医护培训
• 资源使用：帕罗莫霉素加米尔托芬预计节省更多成本
• 公平性：关注育龄女性

东南亚 PKDL

• 治疗方案：LAmB 或米尔托芬
• 可接受性：LAmB 可能更易接受，米尔托芬依从性差且有眼毒性
• 可行性：LAmB 储存和给药有障碍，米尔托芬口服但需监测
• 资源使用：两者差异不大
• 公平性：孕期筛查和避孕可能降低性别公平性

附件 5 - 东南亚使用 LAmB 治疗 PKDL 的研究结果总结

• 患者或人群：PKDL 儿童和成人
• 研究设置：东南亚
• 干预措施：LAmB 单药治疗
• 结局：治愈
• 证据确定性：极低
• 不同剂量疗效：不同总剂量下的治愈率和复发情况不同，如15mg/kg 总剂量在多研究中有不同治愈率

附件 6 - 东南亚使用米尔托芬治疗 PKDL 的研究结果总结

• 患者或人群：PKDL 儿童和成人
• 研究设置：东南亚
• 干预措施：米尔托芬
• 结局：治愈
• 证据确定性：极低
• 不同剂量疗效：不同剂量下的治愈率和复发情况各异，如2.5mg/kg 每天用于儿童或成人有不同的治愈结果

内脏利什曼病（VL）和黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）治疗的系统评价

方法

• 按Cochrane建议进行系统评价
• 用DistillerSR软件筛选、提取数据和管理项目
• 收集证据到决策（EtD）框架的背景因素

审查问题

• 东非PKDL患者不同药物治疗的疗效和安全性
• 东南亚PKDL患者不同药物治疗的疗效和安全性
• 东非免疫功能正常的VL患者不同药物治疗的疗效和安全性
• 东南亚免疫功能正常的VL复发患者不同药物治疗的疗效和安全性

目标

• 评估东非和东南亚PKDL患者不同药物治疗的疗效和安全性
• 评估东非免疫功能正常的VL患者不同药物治疗的疗效和安全性
• 评估东南亚免疫功能正常的VL复发患者不同药物治疗的疗效和安全性

PICOS

PICO 1（东非PKDL）

• 人群：东非PKDL患者，含儿童、孕妇等亚组
• 干预：抗利什曼药物
• 比较：单药与联合治疗等
• 结局：全因死亡率等关键和重要结局
• 审查类型：干预审查
• 研究设计：RCT系统评价等

PICO 2（东南亚PKDL）

• 人群：东南亚PKDL患者，含儿童、孕妇等亚组
• 干预：抗利什曼药物
• 比较：单药与联合治疗等
• 结局：全因死亡率等关键和重要结局
• 审查类型：干预审查
• 研究设计：RCT系统评价等

PICO 3（东非免疫功能正常的VL）

• 人群：东非免疫功能正常的VL患者，含儿童、孕妇等亚组
• 干预：抗利什曼药物
• 比较：单药与联合治疗等
• 结局：全因死亡率等关键和重要结局
• 审查类型：干预审查
• 研究设计：RCT系统评价等

PICO 4（东南亚免疫功能正常的VL复发）

• 人群：东南亚免疫功能正常的VL复发患者，含儿童、孕妇等亚组
• 干预：抗利什曼药物，无反应时的挽救治疗
• 比较：单药与联合治疗等
• 结局：全因死亡率等关键和重要结局
• 审查类型：干预审查
• 研究设计：RCT系统评价等

搜索策略

电子搜索

• 在多个数据库搜索，无日期、状态和语言限制
• 结合四个PICOs搜索，用相关筛选器

搜索其他资源

• 扫描参考文献列表
• 联系研究人员和组织获取数据

研究选择

• 两位作者独立筛选
• 解决分歧

数据提取

• 一位提取，另一位核对
• 解决分歧并提取相关数据

纳入研究的偏倚风险评估

• RCT或准RCT用Cochrane工具
• 有对照组的观察性研究用ROBINS - I

数据分析

• 进行随机效应模型Meta分析
• 不适合时叙事合成数据

治疗效果测量

• 二分结局用风险比
• 连续结局用均差
• 时间事件结局用风险比

分析单位

• 包含整群随机和个体随机试验
• 多组研究用相关两两比较

异质性评估

• 用$I^2$统计量和可视化检查
• 因研究少未进行亚组分析

处理缺失数据

• 记录损耗水平并评估偏倚风险

敏感性分析

• 因研究少未进行

总结和解释结果

• 用GRADE方法解释并创建表格

利什曼病治疗研究文献筛选与结果分析

检索词

治疗药物相关

• 米替福新、两性霉素B及其脂质体复合物、喷他脒、酮康唑、氟康唑等
• 葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、五价锑化合物等

治疗相关概念

• 抗利什曼药物、药物治疗、药物疗法、药物管理等

地区相关

• 非洲东部、印度洋岛屿、南亚地区相关国家和地区名称
• 非洲东部特定城市、场所及南亚特定城市名称

文献筛选流程

检索结果合并

• 经数据库检索去重后有4000篇研究，其他来源有25篇记录

筛选过程

• 共4025篇记录进入筛查，排除3269篇
• 756篇报告寻求获取，均成功获取

纳入排除标准评估

• 756篇记录评估纳入资格，排除583篇，主要原因包括：无关国家/环境、无关人群、无关干预措施、未评估干预措施等
• 最终131项研究（173条记录）被纳入，按不同PICO分类如下：PKDL东非（9项研究：2项RCT、1项观察性研究、6项单臂研究）；PKDL南亚（40项研究：8项RCT、1项NRS、5项观察性研究、26项单臂研究）；VL东非（55项研究：12项RCT、3项NRS、8项观察性研究、32项单臂研究）；VL复发南亚（27项研究：4项RCT、1项NRS、22项单臂研究）

文献排除情况

因研究地区无关排除

• Ashkan等2008年研究伊朗西南部儿童内脏利什曼病；Babaloo等2001年研究伊朗内脏利什曼病患者IL - 13与细胞因子关系；Badaro等1994年研究重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗内脏利什曼病及联合治疗研究；Badirzadeh等2013年研究伊朗西北部内脏利什曼病流行区皮肤及皮肤型黑热病病例；Barati等2008年研究伊朗克尔曼省儿童内脏利什曼病细菌感染情况；Behforouz等1983年研究伊朗黑热病免疫情况；Bomfim等2022年研究巴西内脏利什曼病患者中性粒细胞TREM - 1表达与免疫发病机制关系；Brillo等2011年报道两例用单剂量脂质体两性霉素B治疗内脏利什曼病案例；Cahill1964年研究苏丹共和国美国人感染利什曼病情况；Collard等1948年研究戊烷脒治疗黑热病后迟发性神经病变（背景地区相关）；Davidson等1992年研究非洲内脏利什曼病情况；Davidson等1993年研究内脏利什曼病治疗进展（地区涉及非洲）；Davidson等1996年研究短疗程脂质体两性霉素B治疗内脏利什曼病；Domingo等1995年用五价锑治疗印度黑热病的研究；Geramizadeh等2006年关于伊朗南部免疫功能正常患者内脏利什曼病十二指肠受累的研究；Glans等2012年的研究；Hanif等2022年关于伊朗对不同治疗反应的婴儿利什曼原虫感染中miRNA和细胞因子的研究；Hashemi - Nasab等1980年对伊朗法尔斯省内脏利什曼病的研究；Hassan等1995年关于儿童内脏利什曼病治疗新突破的研究；Karimi等1998年关于儿童内脏利什曼病短疗程抗利什曼原虫治疗的研究；Kumar等1996年关于黑热病肝脏细针穿刺结果的研究；Mohebali等（2010）、Mottaghipisheh等（2021）、Nateghian等（2011）、Nourian等（2019）、Pouladfar等（2012）（伊朗）；Mursalin（2016）、Rahim等（1998）、Rai等（2008）、Rathore等（1996）（巴基斯坦）；Mueller等（2009、2014）、Myles等（2007）、Olobo - Okao等（2014）（乌干达、肯尼亚）；Reithinger等（2005）（阿富汗）；Nagi等（2022）（中东和北非）；Sanyal（1947）、Sarkari等（2012、2016）；Sundar 2009、Tahernia 1968、Tanoli 2005、Tobaigy 1986、van Thiel 2010；3982：无关国家/环境

因研究人群不符合排除

• Baba等2006年研究印度利什曼原虫引起的慢性腹泻和吸收不良；Banerjee等2007年研究东南亚黑热病患者SAG治疗期间血清铜变化；Banjara等2012年研究印度、尼泊尔和孟加拉国内脏利什曼病临床管理情况；Baral等2005年研究尼泊尔内脏利什曼病患者血清腺苷脱氨酶活性；Basu等2023年报道克什米尔山谷儿童内脏利什曼病病例；Bhat等2017年研究印度北阿坎德邦高海拔地区黑热病流行病学变化；Bhattacharya等1987年研究黑热病对葡萄糖酸锑钠治疗无反应情况；Bhattacharya等2004年研究印度儿童内脏利什曼病米替福新疗效和耐受性；Bhattacharya等2010年研究不丹黑热病发生情况及意义；Bhattacharya等2007年米替福新治疗印度内脏利什曼病4期试验；Bimal等2005年研究印度内脏利什曼病患者T细胞CD2抗原表达和巨噬细胞移动抑制因子分泌情况；Brahmachari1989年关于印度黑热病锑化合物化疗的两项研究；Burza等多项研究涉及印度内脏利什曼病（非复发）、HIV合并内脏利什曼病或非复发内脏利什曼病患者相关研究；Chakravarti等1950年研究印度甲基葡胺锑剂给药后尿锑排泄情况；Chakravarty1945年研究印度葡萄糖酸锑钠治疗黑热病情况；Chatterjee等多项研究涉及印度黑热病相关情况（如病例观察、IgG亚类分布、治疗情况等）；Choudhuri1946年研究印度葡萄糖酸锑钠治疗黑热病情况；Das等多项研究涉及印度内脏利什曼病（非复发、HIV合并感染等情况）；Dhamnetiya等2021年比较印度和巴西过去三十年控制内脏利什曼病表现的研究；Diro等多项关于HIV合并内脏利什曼病患者或复发患者的研究；Dorlo等2014年关于米尔托福辛治疗内脏利什曼病失败与药物暴露低相关的研究；Duthie等2014年关于内脏利什曼病治疗期间血清生物标志物谱变化的研究；Ekram等2021年关于孟加拉国单剂量脂质体两性霉素B治疗内脏利什曼病患者的真实世界经验研究；Fakiola等2019年关于印度活动性和两性霉素B治疗后内脏利什曼病转录组血液特征的研究；Foster 1924年关于茶园条件下尿素 - 司锑胺治疗黑热病的研究；Ghosal 1948年关于戊烷脒异硫氰酸盐治疗黑热病的试验；Goswami等多项关于印度内脏利什曼病治疗的研究；Goyal等多项关于印度比哈尔邦内脏利什曼病治疗方案的研究；Hasker等2010年关于印度比哈尔邦农村初级卫生保健服务中内脏利什曼病管理的研究；Hazarika 1949年关于戊烷脒异硫氰酸盐治疗黑热病的研究；Humayun等2010年关于卡拉奇三级医院用米尔托福辛治疗儿童内脏利什曼病的研究；Islam等多项关于钠锑葡萄糖酸盐治疗内脏利什曼病临床和寄生虫学结果的研究；Jalil Chowdhury等1995年关于锑治疗黑热病患者是否导致出血的研究；Jamil等2015年关于巴龙霉素肌内注射治疗内脏利什曼病有效性的研究；Gidey 2020年关于埃塞俄比亚北部内脏利什曼病治疗结果及相关因素的研究；Gupta等2009年关于内脏利什曼病用葡萄糖酸锑钠治疗后宿主过氧化物酶体特性未恢复正常的研究；Hegde等2005年关于印度脂质体两性霉素B制剂上市后安全性、耐受性和有效性的研究；Jha等1998年关于氟康唑治疗内脏利什曼病、Jha等1997年关于大环内酯类在黑热病中的应用等多篇文献；Kip等2021年关于HIV阳性内脏利什曼病患者抗逆转录病毒治疗的研究、Mahajan等2015年关于HIV合并内脏利什曼病患者联合治疗的研究；Khalil等2011年关于内脏利什曼病与HIV、乙肝和丙肝共感染的研究；Mohan等（2000）、Mondal等（2019a、2019b、2010）、Moulik等（2018、2020、2022）、Nath等（2014）、Nazmul Ahasan等（1995、1997）、Neogy等（1986、1987、1988）、Neupane等（2008）、Olliaro等（2009）、Ostyn等（2013）、Panda（2020）、Pandey等（2017、2016）、Pascual Martinez等（2012）、Patra等（2012）、Perry等（2015a、2015b）、Pirisi（2000a、2000b）、Prasad等（1979、1987、2004、2009、2010）、Price（1924）、Pun等（2013）、Rabi Das等（2021）、Rahman等（2011、2017）、Rai等（1990、1994、2016）、Ranjan等（2016）、Ravidas（2012）、Rijal等（2009）；Nilfrousihzadeh等（2006）、Rai等（2001）；Rijal等（2009、2010、2003等多篇）、Salam等（2011）、Sanath等（2005）等众多文献；Ritmeijer（2011）、Saini等（2020）等文献；Sundar 1995、1998、2002、2009、2019、2015、1996、1997、2011、2011等多项研究；ter Horst 2008、Tomasoni 1996、van Griensven 2018、2018；Taghipour 2021、van der Meulen 1981、Tobaigy 1986、van Thiel 2010；3919：无关人群，东南亚的内脏利什曼病（非复发）

因研究设计无关排除

• Balasegaram2014年两篇勘误文章、回复评论文章；Bhattacharya2016年两篇关于内脏利什曼病治疗的研究设计无关文章；Boshara2019年研究新的基于尿液利什曼抗原检测试验诊断和预后价值文章；Brahmachari1955年研究锑剂治疗黑热病后粒细胞缺乏症文章；Bryceson2000年关于印度内脏利什曼病文章；Bryceson等1985年研究锑剂耐药内脏利什曼病临床和免疫情况文章；Burki2014年关于印度消除内脏利什曼病雄心文章；Burza等2019年两篇关于HIV阳性患者内脏利什曼病治疗研究设计无关文章；Carswell1953年关于东非基图伊黑热病文章；Cenini等1993年研究人类内脏利什曼病化疗前后单核细胞亚群和细胞因子水平文章；Chandra等1994年关于黑热病诊断和治疗文章；Chandra Sanyal1947年研究葡萄糖酸锑钠联合小檗碱治疗黑热病文章；Chappuis等2011年研究东非老年人用五价锑剂治疗内脏利什曼病高死亡率及转用脂质体两性霉素B合理性文章；Chauhan等2019年研究内脏利什曼病患者白细胞介素2对CD4 + T细胞调节治疗潜力文章；Collin等2004年研究苏丹南部黑热病不良结局决定因素文章；Cousins2015年关于印度对抗黑热病进展文章；Croft2008年关于PKDL是否为药物相关现象文章；Das等多篇文章在涉及印度黑热病相关研究时因研究设计问题被排除；Davidson等1992 - 1993年关于内脏利什曼病在非洲情况及治疗进展文章；Day等1994年关于别嘌呤醇新用途的研究；de Gorgolas 2007年对苏丹部分黑热病患者对安必素无反应的评论；de Gorgolas和Miles 1994年关于内脏利什曼病和艾滋病的研究；Den Boer和Burza 2019年对Shamim Islam的回复；Dhar等1995年关于黑热病后皮肤利什曼病类似麻风病的研究；Dorlo等2010年关于米尔托福辛在利什曼病患者中最佳剂量的研究；Dorlo等2013年对Arya和Agarwal的回复；Dorlo等2016年关于内脏利什曼病治疗的研究；Dujardin等2013年对das的回复；El Hassan等1993年关于苏丹区分黑热病后皮肤利什曼病和麻风病的研究；El Hassan等2001年关于苏丹黑热病后皮肤利什曼病在杜氏利什曼原虫传播中作用的研究；Elassad等1994年关于苏丹内脏利什曼病患者血液中免疫球蛋白水平意义的研究；Elhassan等1992年关于苏丹黑热病后皮肤利什曼病外周神经受累的研究；Ghosh等2022年关于纳米颗粒药物递送系统治疗被忽视热带病的系统评价；Godwin等2011年关于苏丹南部内脏利什曼病暴发及应对的研究；Guerin等2017年关于建立内脏利什曼病数据共享平台的研究；Hailu等2016年关于发展中国家内脏利什曼病控制和消除挑战的综述；Islam 2019年关于安必素治疗黑热病和黑热病后皮肤利什曼病的研究；Jha 1996年关于两性霉素B治疗内脏利什曼病的研究；Joshi等2006年关于尼泊尔消除内脏利什曼病的研究、Kshirsagar等2011年关于公共卫生项目中药品警戒方法的研究；Mohan等（2000）、Mondal等（2019）、More等（2003）、Murray等（2010）、Mursalin等（2016）、Nazmul Ahasan等（1997）、Olobo - Okao等（2014）、Palic等（2020a、2020b）、Picado等（2012）、Pirisi等（2000a、2000b）、Prasad等（2004、2009、2010）、Price等（1924）、Ramesh等（1994、2007、2011、2014、1999）、Rege等（2001）；Ritmeijer等（2003、2011）、Sahni（2012）等文献；Thakur 2003、2020、1985、1992、1995、2016、Verrest 2021、Vogt 2018、van Griensven 2011、Ul Bari 2007；3920：无关研究设计；3926：无关研究设计；3935：无关研究设计；4020：无关研究设计

因单一研究臂且无安全性结局排除

• Basher等2017年研究胎盘传播内脏利什曼病系列病例文章；Basher等2016年研究一家医院黑热病患者管理实际经验文章；Bryceson等1985年研究锑剂耐药内脏利什曼病临床和免疫情况文章；Carswell1953年关于东非基图伊黑热病文章；Chulay等1985年研究五价锑治疗利什曼病心电图变化文章；Das等2017年研究印度黑热病后皮肤利什曼病中抗菌肽增强VDR依赖性抗利什曼免疫反应文章；el Hassan等1998年关于黑热病后眼部利什曼病的研究；El Hassan等2013年关于黑热病后皮肤利什曼病误诊和误治的病例报告；el - Hassan等1995年关于苏丹粘膜利什曼病的研究；Fendall 1953年关于基图伊地区黑热病暴发历史和特征的研究；Gasim等2000年关于黑热病后皮肤利什曼病与外周血单个核细胞获得利什曼原虫反应性的研究；Hashim等1994年关于苏丹西部游牧部落急性黑热病暴发的研究；Hashim等1994年关于花斑癣和内脏利什曼病的研究；Jahn等1986年关于肯尼亚巴林戈地区黑热病血清流行病学研究；Koley等2013年关于米替福新治疗内脏利什曼病后发生黑热病后皮肤利什曼病的研究、Kumar等2009年关于两性霉素B和米替福新治疗内脏利什曼病后发生PKDL的研究；Mueller等（2014）、Muigai等（1991、1983）、Neogy等（1988）、Osman等（1998）、Rai等（1989）、Ramesh等（1994、2011）、Rashid等（1986）、Rees等（1981、1984）；Rijal等（2007）、Sen Gupta（1950）等文献；Thakur 1986、1978、Vallur 2015、van der Poll 1995；3923：单臂研究，无安全性结果

因无法关联干预与结局排除

• Balasegaram2014年一篇勘误文章；Collin等2004年研究苏丹南部黑热病不良结局决定因素文章；Das等2021年研究印度比哈尔邦通过卫生设施哨点监测系统改善黑热病病例管理文章；Hagos等2021年关于埃塞俄比亚rK39检测对内脏利什曼病患者治疗启动和结局影响的前瞻性队列研究；Herrero等2009年关于埃塞俄比亚高地内脏利什曼病暴发自然史的研究；Hurissa等2010年关于埃塞俄比亚西北部内脏利什曼病和HIV合并感染患者临床特征和治疗结局的研究；Mulaw等（2018）、Naylor - Leyland等（2022）；Shiferaw等（2021）、Singh等（2000）文献；Tekalign 2020；3961：无法将干预措施与结果关联；4018：无法将干预措施与结果关联

因无干预措施（如诊断、流行病学）排除

• Burza等2014年研究印度用20mg/kg脂质体两性霉素B治疗原发性黑热病后黑热病后皮肤利什曼病文章；Das等2012年研究印度比哈尔邦黑热病后皮肤利什曼病患者临床流行病学特征文章；El - Safi等1991年关于苏丹利什曼病的临床和寄生虫学研究；Gibson等2002年关于联合国行动中向厄立特里亚当地医院提供实验室和咨询支持的研究；Goswami等2003年关于K39条带试验用于印度内脏利什曼病现场诊断的研究；Harhay等2011年关于巴西、东非和南亚内脏利什曼病患者人口统计学和营养特征的研究；Gupta等2017年关于新德里三级护理中心利什曼病患者的临床和实验室分析的回顾性研究；Ostyn等（2014）、Pahwa等（2004）、Perry等（2015b）；Safavi等（2021）、Sinha（2023）等文献；Sunyoto 2019、Thakur 2001、2003、Uranw 2011

因研究结局无关排除

• Bahr等1956年关于东非利什曼病临床特征和治疗研究文章；Basher等2013年研究孟加拉国一家医院治疗黑热病后皮肤利什曼病实际经验文章；Bucheton等2003年研究苏丹东部内脏利什曼病暴发中抗利什曼抗体情况文章；Chu等2022年研究黑热病后皮肤利什曼病患者脂质体两性霉素B半机制药代动力学建模文章；Chulay等1985年研究葡萄糖酸锑钠治疗内脏利什曼病脾穿刺涂片电子显微镜观察文章；Elshafie等2007年关于苏丹急性内脏利什曼病患者接受葡萄糖酸锑钠治疗时循环免疫复合物和GM - CSF水平变化对疾病发病机制影响的研究；Gadisa等2017年关于埃塞俄比亚内脏利什曼病患者用葡萄糖酸锑钠成功治疗后临床治愈的血清学特征的研究；Ghosh等2018年关于实时PCR诊断孟加拉国黑热病后皮肤利什曼病的评估研究；Hag等1994年关于内脏利什曼病肝脏形态和功能的研究；Hailu等2005年关于人类内脏利什曼病活动期和无症状或亚临床感染期T细胞亚群和细胞因子谱的研究；Jafari等2010年关于伊朗HIV阳性患者由热带利什曼原虫引起的播散性利什曼病的研究；Kip等2016年关于巨噬细胞激活标志物新蝶呤作为内脏利什曼病药效生物标志物的评估、Kolaczinski等2008年关于东非内脏利什曼病危险因素的研究；Moulik等（2018、2022）、Mukhopadhyay等（2016）、Palic等（2020）、Rai等（2013）、Rees等（1980）；Saeed等（1998）、Salih等（2017）等文献；Tadesse 2021、Van Dijk 2023、Verma 2015；3925：无关研究结果；4019：无关研究结果

因不相关干预措施排除

• Ghosh等1983年关于小檗碱氯化物对杜氏利什曼原虫作用的研究；Mukhopadhyay等（1993）、Nazmul Ahasan等（1995）、Nilfrousihzadeh等（2006）、Pahwa等（2004）、Prasad等（1979、1987）、Rai等（2001）、Rathore等（1996）、Rees等（1980）；Nath等（2014）、Nasiri等（2022）；3928：无关干预措施

评论

• Sundar等（2009）文献

网络附录

• 附录A：东非内脏利什曼病治疗的系统评价
• 附录B：东南亚内脏利什曼病复发治疗的系统评价
• 附录C：东非黑热病后皮肤利什曼病治疗的系统评价
• 附录D：东南亚黑热病后皮肤利什曼病治疗的系统评价
• 附录E：证据决策表